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Therapeutische Effektivität des Helicobacter pylori Moleküls Vakuolisierendes Zytotoxin (VacA) auf die allergische Atemwegserkrankung

Asthma bronchiale ist ein heterogenes Syndrom dessen klinische Phänotypen auf unterschiedliche Entzündungsprozesse rückzuführen sind. Exogene aber auch endogene Auslöser induzieren unter anderem fehlgesteuerte adaptive T Zellantworten, die unterschiedliche Inflammationskaskaden in der Lunge steuern. Diese sind oft unzureichend kontrolliert und führen zu Gewebsverletzungen, die im chronischen Verlauf der Erkrankung Umstrukturierungsprozesse zur Folge haben. Regulatorische T Zellen (Treg) haben eine zentrale Rolle bei der Hemmung von überschießenden Immunantworten und somit bei Verhinderung schädlichen Nebeneffekten einer Entzündungsreaktion. In verschiedenen eigenen Untersuchungen wurde die Funktion von Treg bei der Suppression einer allergischen Entzündung untersucht (1, 2). Basierend auf diesen Untersuchungen wurden verschiedene Strategien evaluiert, durch Aktivierung von Treg, die Entstehung allergischer Atemwegserkrankungen zu verhindern bzw. eine bereits bestehende Entzündung zu therapieren (3, 4). Interessanterweise muss die Induktion von Treg zur Regulation einer entzündlichen Antwort in den Atemwegen nicht notwendigerweise in der Lunge erfolgen. In den letzten Jahren wurden zunehmend Erkenntnisse gesammelt, dass auch im Gastrointestinal (GI) Trakt induzierte Treg, die Suszeptibilität eine allergische Atemwegserkrankung in der Lunge zu entwickeln, beeinflussen können (5). Experimentelle Studien zeigten, dass die Diversität und Zusammensetzung des Mikrobioms im GI Trakt einen erheblichen Einfluss auf immunregulatorische Prozesse und somit auf die Entwicklung einer allergischen Atemwegserkrankung hat(6, 7).

Ein besonders interessanterer Keim des humanen Mikrobioms stellt Helicobacter pylori (H. pylori) dar. Dieser Erreger kolonialisiert die ansonsten stark bakterizide Magenschleimhaut und nimmt in dieser mikrobiellen Nische die Position einer dominanten bakteriellen Spezies ein. Dies unterscheidet ihn von zahlreichen anderen kommensalen Bakterien, die sich die Oberflächen von mit der Umwelt exponierten Organen (z.B. Darm, Haut oder Atemwege) mit einer großen Anzahl anderer Spezies teilen müssen (8). In den letzten Dekaden hat die Prävalenz von H. pylori Infektionen bei Kindern in den westlichen Industriestaaten, von > 80% auf ca. 10-15%, erheblich abgenommen. In vielen verschiedenen epidemiologischen Studien konnte dabei gezeigt werden, dass Infektionen mit H. pylori einen protektiven Effekt auf die Entstehung von Asthma bronchiale haben (zusammengefasst in (9)).

In Kooperation mit dem Labor von Prof. Anne Müller in Zürich konnten wir in einem murinen prophylaktischen Modell zeigen, dass Infektionen mit H pylori einen protektiven Effekt auf die Entstehung einer allergischen Atemwegsentzündung hat und zugrundeliegende Mechanismen identifizieren (10, 11). Außerdem konnten wir zeigen, dass auch bakterieller Extrakt prophylaktisch (12) und therapeutisch Wirksam ist und dass der H. pylori Virulenzfaktor vakuolisierendes Zytotoxin (VacA) (13) eine zentrale Rolle bei der Immunregulation hat.

In diesem Projekt sollen die immun suppressiven Eigenschaften von VacA in murinen therapeutischen Modellen der allergischen Atemwegserkrankungen untersucht werden, aber auch dessen Eignung als mögliches Medikament in humanen in vitro Versuchsansätzen charakterisiert werden.

Immunregulatorische Wirkung der Wnt Signalwege in entzündlichen Erkrankungen der Lunge

Die Wnt Signalwege stellen eine komplexe Familie aus Glykoproteinen, deren Rezeptoren, Co-Rezeptoren und nachgeschalteten Signalmolekülen dar. Je nach Aktivierung und induzierter Signalkaskade wird der β-Catenin abhängige-kanonische von den β-Catenin unabhängigen nichtkanonischen Signalwegen unterschieden (14).

Die Funktion der Wnt-Signalwege in der embryonalen Organentwicklung und der Regulation von postnatalen Mechanismen wie Stammzellerneuerung und der Migration und der Polarisierung von Zellen, ist bereits gut beschrieben (15, 16). Studien der letzten Jahre konnten zeigen, dass Wnt Signalwege auch immunmodulatorisch wirken können (17). Von daher ist es nicht überraschend, dass Fehlsteuerungen im Wnt Signalweg mit der Entwicklung und Progression von unterschiedlichen Erkrankungen assoziiert ist (15, 16). Hierbei konnte abhängig von der Erkrankung, den beteiligten Wnt Liganden und den involvierten Zelltypen sowohl Krankheit fördernde als auch supprimierende Eigenschaften beobachtet werden.

Wir konnten bereits zeigen, dass die Aktivierung des kanonischen Wnt Signalweges durch die transgene lungenspezifische Expression von Wnt-1 (18) oder durch dessen Applikation (Beckert, JI, 2018, in press) die Entstehung einer allergischen Atemwegsentzündung im murinen Modell unterdrücken kann. Außerdem konnten wir demonstrieren das Wnt-1 aber auch der nicht kanonische Wnt-5a Ligand in vitro die allergenspezifische Interaktion von DC mit T Zellen unterdrücken kann. In vivo zeigte Wnt-5a im Vergleich zu Wnt-1 jedoch eine verminderte therapeutische Wirksamkeit (Beckert, JI, 2018, in press).

Die genauen immunsupprimierenden Mechanismen, die therapeutische Wirkung im Langzeit-Modell und die Relevanz für den Menschen sind jedoch noch ungeklärt.

Die Klärung dieser offenen Punkte soll das Ziel dieses Projektes sein.